A Muralha acompanha histórias sobre a busca dos bandeirantes por terras cultiváveis. Na série, Dom Braz Olinto (Mauro Mendonça) é um patriarca que lidera sua família com muitos esforços, trabalhando na dominação e venda de mão de obra indígena. Ele é pai de Tiago (Leonardo Brício), que vai contra a o pai, abominando a dominação e o desrespeito aos índios. Tiago é apaixonado por Isabel (Alessandra Negrini), sobrinha de Dom Braz. Isabel é uma mulher forte e, diferente das outras mulheres da casa, é brava e luta ao lado de seu tio e dos outros soldados. O romance dos dois é abalado com a chegada de Beatriz (Leandra Leal), uma portuguesa que veio ao Brasil a pedido de Dom Braz para se casar com Tiago. Apesar do amor por Isabel, o jeito de Beatriz consegue conquistar Tiago, apesar de ter sido criada como dama, ela abdica seus modos para acompanhá-lo em suas expedições. De outro lado, há dom Jerônimo (Tarcísio Meira), um homem de má índole, grande inimigo de Dom Braz, que irá tentar sufocar muitas vidas pela vila.