Quando um misterioso acidente de avião em um vôo internacional deixa todos os passageiros e tripulantes mortos sem explicação, a agente do FBI Olivia Dunham descobre um ex-cientista internado em uma Clínica Psiquiátrica que pode ter relação com o caso. Walter Bishop - o cientista, e seu filho, Peter, juntam-se à equipe do FBI para auxiliar na investigação. Logo, eles descobrem que uma enorme quantidade de eventos estranhos fazem parte de um padrão bem maior do que imaginam. Mutação genética, reanimação, teletransporte, universos paralelos... E, sem saber, eles estão bem no centro dessa série de acontecimentos que pode mudar tudo o que conhecemos.

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